Ο Αλέξανδρος επέστρεψε στη Βαβυλώνα και άρχισε να οργανώνει τον περίπλου της Αραβίας και την εξερεύνηση των ακτών της Βόρειας Αφρικής. Λίγο πριν την αναχώρηση για την Αραβία, στις 2 προς 3 Ιουνίου 323 π.Χ. συμμετείχε σε συμπόσιο έπειτα από το οποίο εκδήλωσε πυρετό, που διήρκεσε και τις επόμενες ημέρες αναγκάζοντάς τον να μεταθέσει την ημερομηνία αναχώρησης. Μετά από μια σύντομη βελτίωση της υγείας του κατέρρευσε ξανά, χωρίς να μπορεί να περπατήσει ή να μιλήσει. Η φήμη ότι είχε ήδη πεθάνει ανάγκασε τους στρατηγούς του να επιτρέψουν σε όλους τους στρατιώτες του να περάσουν από τον κρεβάτι του για να τον χαιρετίσουν. Μετά από δύο ημέρες πέθανε, στις 10 Ιουνίου 323 π.Χ.. Λίγο πριν πεθάνει ρωτήθηκε σε ποιον αφήνει την βασιλεία του και απάντησε «τῷ κρατίστῳ», δηλαδή «στον δυνατότερο». Σύμφωνα με ένα θρύλο, μουμιοποιήθηκε και θάφτηκε σε ένα γυάλινο φέρετρο γεμάτο μέλι.